你知道吗？我们肠道里的细菌为了生存竞争，会想方设法占便宜！最新研究发现，一些细菌会通过改变自身的遗传密码来“作弊”，从而在肠道中获得优势！研究发现，大肠杆菌的起始密码子可能影响其生长。

2024年8月19日，瑞士苏黎世联邦理工学院Wolf-Dietrich Hard团队在Nature microbiology期刊发表题为“Non-canonical start codons confer context-dependent advantages incarbohydrate utilization for commensal E. coli?in the murine gut”的论文，研究者分析了小鼠肠道共生大肠杆菌 8178 中的乳糖利用操纵子，发现乳糖利用相关的 lacI 基因的起始密码子并非经典的 ATG，而是 GTG，增强了其对乳糖的利用能力，揭示了非经典起始密码子在代谢竞争中的重要功能。

文章标题：Non-canonical start codons confer context-dependent advantages incarbohydrate utilization for commensal E. coli?in the murine gut

发表期刊：Nature microbiology

影响因子：20.5

合作单位：瑞士苏黎世联邦理工学院

百迈客生物为该研究提供了全基因组测序服务。

 

研究背景

资源竞争是肠道微生物群落组成的驱动因素。细菌可以通过限制共享的生长营养来相互竞争，从而战胜代谢功能相似的对手。然而，对于具有相同代谢基因组的细菌，其竞争机制尚不清楚。

研究方法

在该项研究中，研究者分析了小鼠肠道共生大肠杆菌 8178 中的乳糖利用操纵子。通过体外和体内方法，发现大肠杆菌中与乳糖利用相关的 lacI 基因，其起始密码子并非经典的 ATG，而是 GTG。这种非经典起始密码子的使用，可以增加 lacI 基因的表达水平，从而增强细菌对乳糖的利用能力，并在小鼠肠道中占据竞争优势。然而，这种优势是依赖于环境条件的，例如宿主的乳糖摄入量、肠道菌群组成和饮食结构。文章还发现，在其他肠杆菌科细菌中，也存在类似的非经典起始密码子现象，这表明这种现象可能具有更广泛的功能优势。此外，基因组分析突出了在肠杆菌科家族的碳水化合物利用调节基因中选择非 ATG 起始密码子，该结果揭示了非标准起始密码子在代谢竞争中重要的功能。

研究结果

1.非标准起始密码子在碳水化合物代谢调节基因中普遍存在

研究人员分析了 10643 个大肠杆菌基因组，发现 32 个碳水化合物代谢调节基因中，有 13 个基因具有非标准起始密码子，例如 GTG 或 TTG。其中，lacI 基因几乎全部包含非标准起始密码子，而 rbsR、murR、mltR、malT、gntR、gatR、fucR、araC 和 alsR 等基因则同时存在 ATG 和非标准起始密码子。这种现象表明非标准起始密码子在碳水化合物代谢调节中可能具有重要作用。

2.大肠杆菌 8178 依赖乳糖代谢在体内生长

研究人员使用小鼠模型，比较了野生型大肠杆菌 8178 菌株和 lacZ 突变体菌株在富含乳糖条件下的生长情况。结果显示，野生型菌株的生长速度更快，这表明 lacZYA 操纵子在肠道定植中起着重要作用。lacZYA 操纵子负责乳糖的代谢，野生型菌株能够更有效地利用乳糖，从而获得竞争优势。

3.非标准起始密码子影响 lacZYA 操纵子的活性

研究人员通过构建 lacI ATG 起始密码子突变体，研究了起始密码子对 lacZYA 操纵子活性的影响。结果显示，GTG 起始密码子导致 LacI 蛋白水平降低，从而降低了 lacZYA 操纵子的抑制水平，使细胞能够更快地适应乳糖的消耗。这表明非标准起始密码子可以通过影响蛋白质表达水平来调节代谢途径的活性。

4.lacI GTG 起始密码子赋予大肠杆菌 8178 体内生长优势

实验表明，野生型大肠杆菌 8178 菌株在富含乳糖的条件下比 lacI ATG 起始密码子突变体菌株生长得更好。这表明 GTG 起始密码子赋予菌株在肠道中的竞争优势，使其能够更好地适应乳糖的消耗。

5.肠道微生物群和饮食成分影响 lacZ 突变体的适应性

研究人员在不同的小鼠模型和饮食条件下，比较了 lacZ 突变体菌株的适应性。结果显示，在不同条件下，lacZ 突变体菌株的适应性表现出差异，这表明 lacI GTG 起始密码子的优势是上下依赖性的。例如，在无菌小鼠中，lacZ 突变体菌株的生长劣势更加明显，这表明肠道微生物群可能对 lacZYA 操纵子的活性产生影响。此外，不同饮食中乳糖含量的差异也可能影响 lacZ 突变体菌株的适应性。

6.非标准起始密码子在肠杆菌科中具有更广泛的功能

研究人员分析了肠杆菌科其他属的碳水化合物代谢调节基因，发现这些基因中也存在非标准起始密码子。例如，cra 和 mlc 基因几乎全部包含 GTG 起始密码子，这表明非标准起始密码子可能在代谢竞争中发挥更广泛的作用。这表明非标准起始密码子可能通过调节其他代谢途径的活性，影响细菌的生存竞争力。

研究总结

该研究结果表明，非标准起始密码子可以赋予细菌在代谢竞争中的优势，并有助于细菌适应肠道环境的动态变化。lacI GTG起始密码子突变降低了LacI蛋白水平，从而减轻了对lacZYA操纵子的抑制，使大肠杆菌8178菌株能够更快地适应乳糖消耗。lacI GTG起始密码子突变对菌株定殖能力的影响取决于微生物组和饮食组成。

参考文献：

Cherrak Y, Salazar MA, N?pflin N, et al. Non-canonical start codons confer context-dependent advantages in carbohydrate utilization for commensal E. coli in the murine gut.Nat Microbiol.2024;9(10):2696-2709. doi:10.1038/s41564-024-01775-x.