你有没有想过，酸味食物不仅能开胃，还能保护肝脏？

2025年3月，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所兰培祥教授、陈知水教授和肝脏外科程琪教授研究团队在Journal of Hepatology发表题为”Sour Neuronal Signalling Attenuates Macrophage Mediated Liver Injury”的研究论文。研究使用单细胞转录组测序技术等多种技术，深入阐述人鼠中减轻肝缺血再灌注损伤的脑-肝轴调控通路，发现酸味刺激竟然可以通过神经信号缓解肝脏损伤！这一发现不仅为肝脏疾病的治疗提供了新思路，还从现代科学的角度验证了中医“酸入肝”的理论。

文章标题：Sour Neuronal Signalling Attenuates Macrophage Mediated Liver Injury

期刊名称：Journal of Hepatology

影响因子：26.7

合作单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院

百迈客生物为该研究提供了10X单细胞转录组测序技术服务。

研究背景

在中医理论中，酸味与肝脏有着密切的关系。中医经典《黄帝内经》中提到“酸入肝”，认为酸味食物能够滋养肝脏，调和气血，促进肝脏的生理功能。像柠檬、山楂、醋等酸味食物，常被用来调理肝气郁结、疏肝解郁。这次的研究，不仅让中医的古老智慧得到了科学验证，还为酸味在肝脏疾病治疗中的应用提供了新的依据。

肝损伤是多种肝病常见的病理生理基础，与炎症有关。肝缺血再灌注损伤是一种局部无菌炎症响应，主要由先天免疫细胞驱动，是肝切除术中早期器官功能障碍和衰竭的重要原因。传统认为肝缺血再灌注引起的炎症是由肝和死亡细胞释放的DAMP（损伤相关分子蛋白）被肝驻留库普夫细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞等识别，释放趋化因子和促炎症因子，招募循环白细胞促使炎症发生。此外，近年来，神经免疫调控成为研究热点，科学家们发现，神经系统可以通过释放神经递质、神经肽等分子来调节免疫反应。然而，如何通过神经信号来治疗肝脏炎症，仍然是一个未解之谜。

材料及方法

研究方法：单细胞核转录组测序（n=3，肝及腹腔神经节），组织学染色，荧光染色，病毒示踪，免疫印记，免疫沉淀串联质谱，bulk RNA-seq，qRT-PCR，流式细胞术等。

研究材料：C57BL/6J小鼠缺血再灌注损伤模型，Fam19a2-/-Ccr2-/-小鼠，小鼠海马神经元细胞系HT122。

研究结果

1.酸刺激减轻肝缺血再灌注损伤

研究者首先构建酸刺激下肝脏缺血再灌注损伤（IRI）小鼠模型，发现酸刺激可以减少肝组织损伤以及血清标志物水平。但是，使用丁卡因局麻小鼠舌头或者灌胃柠檬酸不能减少肝损伤和血清标志物水平；NMDAR阻断剂1（阻断NMDAR介导的兴奋性突触传递）立体定位注射到腹后内侧核（VPN）后，酸刺激后IRI肝的血清标志物水平和肝损伤程度无明显变化，表明神经系统在酸刺激减轻IRI过程中起重要作用。此外，小鼠VPN注射示踪病毒的实验结果显示，肝脏以及CG（腹腔神经节）均检测到荧光，行腹腔神经节切除术能降低IRI肝的组织损伤和血清标志物水平，表明酸刺激减轻肝损伤过程通过脑-CG-肝轴。

2.酸刺激通过减少TAFA2产生降低肝IRI

对肝IRI小鼠、酸刺激后肝IRI小鼠及sham（假手术）小鼠的肝脏和CG进行单细胞核转录组测序，结果显示IRI引起肝细胞和神经元基因表达谱发生变化，IRI肝中免疫细胞数量增加，但酸刺激后IRI样本中免疫细胞数量减少。神经元较为特异性地表达TAFA2，IRI可引起肝神经元TAFA2表达水平增加，但酸刺激使得TAFA2表达水平降到与sham对照组相近水平。实验发现钾离子可引起小鼠海马神经元细胞系HT22显著高表达TAFA2，使用钾离子通道抑制剂可减轻肝损伤，支持酸刺激通过神经系统减轻肝损伤的假设。进一步的，使用慢病毒敲低神经元TAFA2表达水平或使用TAFA2敲基因鼠，发现IRI引起的肝组织损伤、巨噬细胞浸润以及血清标志物水平降低，表明TAFA2在肝IRI中有着重要作用。

?3.IRI肝中TAFA2与巨噬细胞相互作用

体外实验发现TAFA2不引起肝细胞凋亡；snRNA-seq数据显示IRI肝中巨噬细胞比例增加且炎症相关基因表达水平增加，但在酸刺激组中降低；流式细胞术实验结果表明，TAFA2与巨噬细胞结合而不与T/B细胞结合，不论是否酸刺激T/B细胞比例无显著变化，IRI肝中CD11b+F4/80low?巨噬细胞增加而酸刺激可降低该巨噬细胞数量；TAFA2敲除或敲低抑制IRI肝中巨噬细胞的浸润，这些结果表明TAFA2促进巨噬细胞活化。体外实验结果表明，TAFA2可以激活BMDM（骨髓来源巨噬细胞），引起Il1α，Il1β，Il6和Tnfα的表达，这些结果表明TAFA2激活的巨噬细胞介导了肝IRI。

4.TAFA2通过CCR2与巨噬细胞互作

体外实验表明巨噬细胞上的CCR2是TAFA2受体，CCR2敲除小鼠IRI肝的组织损伤以及巨噬细胞浸润降低，血清标志物水平降低。TAFA2或CCL2刺激后BMDM的bulk RNA-seq数据表现出几乎一致的转录组表达谱，粘附、代谢、Ras信号通路相关差异基因表达上调，代谢和核糖体通路相关基因表达下调，TAFA2诱导BMDM更高的表达Il1α，Il1β，Il6，Tnfα以及干扰素相关基因，促进巨噬细胞介导的炎症响应。进一步实验表明TAFA2促使巨噬细胞介导的炎症响应主要依赖CCR2，但巨噬细胞上也可能存在其他的TAFA2受体。

5.酸刺激减轻人类肝切除术中肝IRI

为了确认酸刺激在人类肝IRI中的作用，研究者进行了开放、随机、空白对照临床试验（ChiCTR2400088096），包含多种良性/恶性肝肿瘤、肝外伤、脓肿、囊肿和包虫病，由于手术期间门静脉短暂阻断以减少肝切除过程中出血，导致肝出现缺血再灌注损伤。干预组33名患者，术前24h开始，每8h给与新鲜的25mM柠檬酸（持续5min），对照组33名患者不接受酸刺激，剔除6名术中肝缺血超过30min患者以及4名依从性差患者，肝切除术后第1/3/5天对患者肝功能进行评估，结果显示酸刺激组血清ALT和AST水平显著低于对照组，高ALT水平（>500 U/L）患者数量也显著更低，这些结果表明酸刺激可减轻人类肝切除术引起的肝IRI。

研究总结

该研究首次揭示了脑-肝轴在肝脏IRI中的调控作用，阐明了酸味刺激通过神经信号通路缓解肝脏损伤的机制。研究不仅为肝脏IRI的治疗提供了新的思路，还为神经免疫调控在其他器官炎症中的应用奠定了基础。研究团队表示，未来将进一步探索神经刺激疗法在肝脏疾病中的应用，特别是通过调控脑-肝轴来缓解肝脏炎症和损伤。此外，研究团队还将深入研究TAFA2蛋白的作用机制，开发针对TAFA2-CCR2信号通路的靶向药物，为肝脏疾病的治疗提供更多选择。